哈佛大学的研究人员改进了用于研究和治疗遗传疾病的基因编辑过程。primeediting方法在人类细胞中有效，针对单核苷酸变异，能够精确纠正致病突变或安装更多保护性变异。虽然在实验室取得的成功很有希望，但事实证明，将这些影响转化为可以释放治疗潜力的生命系统非常棘手。

在NatureBiotechnology上发表的一篇名为“使用双AAV对小鼠大脑、肝脏和心脏进行有效的初始编辑”的新论文中，研究人员详细介绍了限制腺相关病毒(AAV)介导的体内初始编辑有效性的瓶颈识别以及具有增加的主要编辑表达、RNA稳定性和DNA修复调节的载体的开发。

【资料图】

Prime编辑是一种巧妙的编辑策略，在其基本配置中，利用来自CRISPR的Cas9并附加RNA支架和逆转录酶，以创建准确、精确的编辑系统。

prime编辑的优点之一是该系统确实会导致双链断裂，而不是在一侧切开DNA。该方法最大限度地减少了其他编辑系统可能发生的不需要的插入和删除(indel)。

该方法在实验室环境中运行良好，您可以将编辑器放置在目标附近，但活体需要在复杂环境中导航会增加难度。在当前一轮的优化中，研究人员希望将编辑系统传送到活体的正确位置。

目前最受欢迎的靶向基因传递方法是腺相关病毒(AAV)载体，它可以将小的有效载荷携带到染色体上的特定位点。不幸的是，该有效载荷容量太小，无法包含主要的编辑机制。

需要一些组装

克服矢量容量问题的解决方案是将主编辑器分成更小的部分，这些部分可以容纳在AAV货物限制内，并且在彼此靠近时会自组装。随着矢量问题的解决，团队开始着手解决下一系列障碍。

在一系列的努力中，团队利用土拨鼠肝炎病毒调控元件，加强RNA支架，转换启动子，耗尽空间，添加第三个AAV载体，优化逆转录酶，用突变修饰Cas9，使确保一切正常，然后删除所有可能的元素以将其缩小回两个AAV向量系统。

用于优化prime编辑的所得原型v3emPE-AAV在小鼠中进行了测试。在小鼠大脑(高达42%的效率)、肝脏(高达46%)和心脏(高达11%)中实现了治疗相关水平的初始编辑。在体内，主要编辑导致未检测到脱靶编辑。作为概念证明，大脑中的基因变化特定于阿尔茨海默病抵抗力，并且与胆固醇引起的冠状动脉疾病相关的基因在肝脏中被靶向。

有点大不了

这些级别的纠正突变和重写变体在科学界引起了许多通常不当的用语，因为它确实是开创性的、不朽的、里程碑式的、突破性的、改变游戏规则的、前所未有的、一个重要的里程碑，是的，甚至是范式转变片刻。

过去几十年发现的遗传机制以及积累的关于细胞机制和疾病病理之间因果关系的所有知识表明，有一天我们将能够修复或替换我们基因组中的错误成分。

最新版本的优化原始编辑还没有完全准备好校对人类基因组的错误，但它是地球上最接近未来的东西，我们可以在未来改变我们出生时的基因卡。一个可以消除癌症风险因素、常规预防或逆转神经系统疾病的未来——一个一长串众所周知的疾病被简单地遗忘的未来。这是一个现在处于测试阶段的未来。

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